肿瘤卵白p53（TP53）或Kelch样ECH探讨卵白1（KEAP1）-核因子红细胞2探讨因子2（NRF2）通路要素的共突变与表皮滋长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的不良预后探讨，但三重突变的影响仍不明晰。本文阐述注解了一例EGFR、TP53和Cullin3（CUL3）突变型NSCLC病例，患者为别称 43 岁女性，会诊时已有世俗升沉，包括对侧肺、远方淋勾通、心包、肝脏、骨骼、左肾上腺和脑。患者接管了奥希替尼动作一线诊疗，但心包积液和肝升沉在 3 个月内速即进展，因此改用卡铂和培好意思曲塞。至第八周期培好意思曲塞诊疗时骨升沉进展吻玉足，骨髓癌变导致填塞性血管内凝血（DIC）。患者接管三线白卵白结合型紫杉醇诊疗、四线多西他赛诊疗，因DIC进展而住手进一步诊疗，于初始奥希替尼诊疗 23 个月后死一火。众人数据库分析裸露，EGFR/TP53/CUL3三重突变占EGFR突变NSCLC病例的 0.4%，其生计期明显短于EGFR突变，可能短于EGFR/TP53共突变。长远了解EGFR突变NSCLC患者共突变的临床真义，对畴前诊疗至关伏击。

背 景

表皮滋长因子受体（EGFR）突变口舌小细胞肺癌（NSCLC）的主要诊疗靶点。关于EGFR突变的IV期NSCLC患者，EGFR-酪氨酸激酶防止剂（EGFR-TKI）是尺度诊疗面容。但是，一些患者推崇出原发性耐药，而况险些总共患者最终王人会产生耐药性。

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共存的基因突变会裁汰EGFR-TKI疗法的疗效。举例，肿瘤卵白p53（TP53）突变是EGFR突变型NSCLC患者中最常见的共存突变，与预后较差探讨。据报谈，Kelch样ECH探讨卵白1（KEAP1）-核因子红细胞2探讨因子2（NRF2）通路内的共突变，举例KEAP1、核因子红细胞繁衍2样2（NFE2L2）和Cullin3（CUL3）中的共突变，会导致化疗耐药和细胞增殖增强，从而使NSCLC的预后恶化。EGFR突变型NSCLC患者中TP53和KEAP1-NRF2通路中基因的同期突变很稀有，其临床真义尚不明晰。本文先容了一例EGFR/TP53/CUL3三重突变的NSCLC病例。此外，本文还使用众人数据库评估了三重突变对此类患者预后的影响。

病 例

患者女，43 岁，从不抽烟，无既往病史。老例搜检时发现肺结节。胸部CT裸露左下肺叶结节（图1A）、多发性肺升沉、纵隔淋勾通肿大和心包积液。PET-CT裸露肝脏升沉、多半骨升沉和左肾上腺升沉（图1B），脑磁共振成像裸露多发性脑升沉（图1C）。患者被会诊为EGFR突变型肺腺癌。基因检测裸露EGFR 19番外显子缺失、TP53和CUL3突变。患者初始接管奥希替尼诊疗，3 个月后肺部病变、纵隔淋勾通升沉、脑升沉缓慢，但心包积液、肝升沉进展速即，改用卡铂（CBDCA）和培好意思曲塞（PEM），4 个周期CBDCA+PEM诊疗，心包积液、肝升沉减少，但在第 8 个周期PEM诊疗时，骨升沉进展，骨髓癌变导致填塞性血管内凝血（DIC）（血小板计数：6.0×103/μL，D-二聚体：29.3 μg/mL，凝血酶原技巧-外洋尺度化比值：1.29）。因此患者初始接管三线诊疗：白卵白结合型紫杉醇，四线诊疗：多西他赛，但因DIC进展而住手进一步诊疗，在初始使用奥希替尼 23 个月后死一火（图1D）。

▲图1 EGFR/TP53/CUL3三重突变的NSCLC病例的临床辛勤

鉴于该病例，盘问东谈主员探索了这种三重突变的频率过火对EGFR突变型NSCLC患者预后的影响。在Genomics、Evidence、Neoplasia、Information、Exchange Cohort v15.1众人数据库中，4335 例NSCLC患者有EGFR突变，7674 例有TP53突变，178 例有CUL3突变。总体而言，1992 例仅有EGFR突变（46.0%），2316 例有EGFR/TP53双突变（53.4%），18 例有EGFR/TP53/CUL3三重突变（0.4%）（图2）。在可得到的基线特征方面无各别。此外，CUL3突变与EGFR和TP53同期发生突变的频率低于KEAP1突变的频率，而况与NFE2L2突变的频率相通低（18 [0.8%] vs. 73 [3.1%] vs. 15 [0.6%]）。

▲图2 GENIE cohort v15.1众人数据库中非小细胞癌患者的EGFR、TP53和CUL3突变频率

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EGFR/TP53/CUL3三重突变的预后比EGFR单突变更差，风险比（HR）为 2.65（95%CI：1.37–5.12，p = 0.004）。它似乎也比EGFR/TP53双突变的预后更差（HR：1.30，95%CI：0.68–2.51），尽管各别并不显耀（p = 0.43）（图3）。中位总生计期（OS）分歧为 84.0（EGFR）、42.2（EGFR/TP53）和 32.6（EGFR/TP53/CUL3）个月。

▲图3 比较EGFR、EGFR/TP53和EGFR/TP53/CUL3突变的总生计率的Kaplan–Meier弧线

讨 论

本文报谈了一例生分的EGFR/TP53/CUL3三重突变病例，尽管基线时原发病灶很小，但患者却速即发展为世俗升沉和骨髓癌变。此外，众人数据库分析标明，这种三重突变止境生分，且在EGFR突变型NSCLC患者中预后可能较差。

在与EGFR突变共现的突变中，TP53突变最为常见，占EGFR突变病例的 54.6%–64.5%。KEAP1-NRF2通路突变相对生分，一项盘问标明，该通路突变占EGFR突变肺腺癌患者的 7%。在KRAS突变肺腺癌中，TP53和KEAP1突变通常零丁发生，酿成生物学上不同的亚组。但是，在EGFR突变型NSCLC患者中，TP53和KEAP1-NRF2通路共突变的频率过火对预后的影响仍不明晰。

TP53基因编码的p53卵白能更始细胞周期、促进DNA建设并在DNA毁伤累积时率领细胞凋一火，从而不容癌症发展。TP53突变可导致癌细胞增殖增强、升沉和侵袭增多以及产生耐药性。据报谈，EGFR突变型NSCLC中的TP53共突变与第一代或第二代EGFR-TKI诊疗的敏锐性裁汰探讨（无进展生计期[PFS]：6.5 个月 vs. 14 个月，p = 0.025；OS：28 个月 vs. 52 个月，p = 0.023）。据报谈，即使关于EGFR T790M突变患者在二线诊疗中使用第三代EGFR-TKI奥希替尼或后续诊疗，TP53共突变仍然是不良预后因素。

CUL3是KEAP1-NRF2通路的构成部分。NRF2领域抗氧化剂的抒发，并受CUL3 E3邻接酶的泛素化和降解调控。KEAP1通过CUL3促进NRF2泛素化，随后促进NRF2降解。这些基因突变可导致NRF2握续激活，增强癌细胞增殖、升沉和化疗耐药性。一项盘问标明，在EGFR突变型NSCLC患者中，KEAP1-NRF2通路的同期突变与PFS较短探讨，这些患者大多接管第一代和第二代EGFR-TKI 诊疗（4.7 个月 vs. 13.0 个月，p = 0.0014），但大多数突变发生在KEAP1或NFE2L2中。奥希替尼的临床数据仍然有限，但一项体内盘问标明，KEAP1穷乏会裁汰奥希替尼对EGFR/TP53共突变肺癌的疗效。CUL3突变与其它KEAP1-NRF2通路要素中的突变比较不太常见，包括CUL3在内的三重突变对EGFR突变型 NSCLC患者临床驱散的影响尚不明晰。

数据库分析裸露，EGFR/TP53/CUL3三重突变仅占EGFR突变型NSCLC病例的 0.4%，而况似乎与EGFR/TP53双突变比较具有较低的OS，尽管各别并不显耀（可能是因为样本量较小）。此外，尽管基线时的原发病灶很小，但本文患者推崇出快速进展和严重并发症，包括骨髓癌变。与单独的EGFR突变比较，存在TP53共突变的EGFR突变型肺腺癌更容易出现全基因组加倍，常导致拷贝数变异和搀杂响应的可能性增多。KEAP1-NRF2通路极度也与氧化应激更始受损导致的基因组不安定性探讨。EGFR/TP53双突变中添加CUL3突变可能会使耐药机制进一步复杂化，可能导致独到的临床驱散。此外，活性氧（ROS）减少是得到性奥希替尼耐药的潜在机制。CUL3突变可能通过NRF2的积存裁汰ROS水平，从而导致奥希替尼耐药。

这些既往盘问以及本文数据标明，基于共突变现象的个性化诊疗政策可能对EGFR突变型NSCLC有用。与奥希替尼比较，埃万妥单抗麇集拉泽替尼可蔓延TP53突变的EGFR突变型NSCLC的PFS。关于KEAP1-NRF2通路突变，在EGFR-TKI诊疗中添加ROS率领诊疗，如化疗或靶向诊疗（如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸激酶磷酸化防止剂）可能会增强诊疗后果。更长远地了解与EGFR探讨的共存突变关于最好诊疗采纳和新疗法的斥地至关伏击，突显了握续积存病例的必要性。

本文报谈了一例生分的EGFR/TP53/CUL3三重突变的NSCLC病例，强调了这种突变组合可能导致预后不良。长远了解EGFR突变NSCLC患者基因共突变的临床真义关于畴前疗法的斥地至关伏击。

参考文件：

Hatano H， Yoshida T， Higashiyama R吻玉足， Torasawa M， Uehara Y， Ohe Y. EGFR， TP53， and CUL3 Triple Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer and its Potentially Poor Prognosis: A Case Report and Database Analysis. Thorac Cancer. 2024 Dec 27. doi: 10.1111/1759-7714.15523. Epub ahead of print. PMID: 39727229.

发布于：江苏省